其中，司帕沙星对结核分枝杆菌的药效是第3代喹诺酮类的3～30倍，与异烟肼或利福平相当，是新崛起的抗结核有效药物，具有重要的临床意义。
加替沙星（gatifLoｘacin）和莫西沙星首选适应证为呼吸道感染，如社区获得性肺炎（CAP）和慢性支气管炎急性发作等。
2
作用机制与临床应用
喹诺酮类药物的抗菌机制主要是抑制细菌的DNA拓朴异构酶，主要作用靶位是拓朴异构酶II（DNA回旋酶），次要靶点是拓朴异构酶IV。
DNA回旋酶和拓朴异构酶IV主要参与DNA超螺旋的形成，拓朴异构酶IV则参与细菌子代染色质分配到子代细菌中。
除了抗菌作用外，喹诺酮药物还被报道具有抗结核病、抗疟疾、抗病毒等活性［3］。
2.1 抗菌作用
目前，临床常应用的喹诺酮类药物主要是抗菌活性强、毒性较低的第3、4代产品。
他们具有下列共同特点：
①抗菌谱广，对需氧革兰阳性球菌和革兰阴性杆菌均具有良好的抗菌作用，尤其对革兰阴性杆菌具有较高的活性；
②体内分布广，在多数组织体液中药物浓度高于血药浓度，可达到有效抑菌或杀菌水平；
③较长的药物半衰期（t1/2）；
④多数品种有口服及注射剂型，口服剂型生物利用度高，对于重症或不能口服用药的患者可先予静脉给药，病情好转后改为口服进行序贯治疗［4］。
以下是一些代表性药物的基本性质和临床应用情况。
2.1.1 左氧氟沙星
左氧氟沙星为氧氟沙星的左旋光学异构体，属于第3代喹诺酮类抗菌药代表药物之一，左氧氟沙星的抗菌活性为氧氟沙星的2倍，临床用量为氧氟沙星的1/2，因为水溶性是氧氟沙星的8倍，更易制成注射剂。在体内组织中分布广泛。主要以原型药由尿中出。
左氧氟沙星具有抗菌谱广、抗菌作用强的特点，对葡萄球菌和链球菌的活性是环丙沙星的2～4倍，对厌氧菌的抗菌活性为环丙沙星的4倍，对肠杆菌科的活性与环丙沙星相当。
由于对结核杆菌有较好的抗菌活性，对已耐链霉素、异烟肼、对氨水杨酸的结核杆菌仍有效，可作为治疗结核病的二线药物，尤其当其与其他抗菌药合用时，能对结核杆菌呈相加作用。
左氧氟沙星不良反应远低于氧氟沙星，是目前已上市氟喹诺酮类中最小者，主要为胃肠道反应。
2.1.2 莫西沙星
莫西沙星是第4代喹诺酮类抗菌药代表药物，其口服吸收率约为82%，达峰时0.5～4h，不受进食影响，t1/2为12h。
不经细胞色素P450酶代谢，减少了药物间相互作用的可能性。
药物在肾脏代谢45%，肝脏代谢52%，肾功能损害和轻度肝功能不全的患者无需调整剂量。
临床用于治疗上呼吸道和下呼吸道感染急性窦炎、慢性支气管炎急性发作、CAP、以及皮肤和软组织感染。
不良反应发生率低，未见严重不良反应，几乎无光敏反应。
2.1.3 苹果酸奈诺沙星
苹果酸奈诺沙星（nem－onoｘacinma Late）是美国宝洁公司发现的全球首个无氟喹诺酮类抗菌药，后由浙江医药和太景生物联合开发。
2016年5月中国食品药品监督管理局批准其上市用于敏感细菌引起的成人CAP。
临床前研究表明，奈诺沙星显示出体外和体内对抗临床分离菌的广谱抗菌活性，抗菌机制与氟喹诺酮类似。
该药对革兰阳性菌、革兰阴性菌和非典型病原体，包括耐药性病原体如耐青霉素和传统氟喹诺酮的肺炎链球菌，以及耐甲氧西林和万古霉素的金黄色葡萄球菌具有强大的抗菌活性。
此外奈诺沙星与其他氟喹诺酮类药物相比，产生耐药性病原体的可能性较低。
临床研究未发生严重不良事件，几乎无光敏反应［5］。
无氟喹诺酮类药物的出现为解决氟喹诺酮类药物的耐药及不良反应等缺点提供了全新的选择。
2.2 抗结核作用
随着耐多药结核（MDR-TB）的出现，一线抗结核药物无法有效地治疗结核病，从而推动了其他治疗药物的发展一些喹诺酮类药物，特别是氟喹诺酮类被世界卫生组织推荐为治疗结核病的二线药物，尤其是用于治疗MDR-TB［6］。
喹诺酮类药物通过抑制拓扑异构酶和回旋酶的活性，从而阻断DNA的复制，抑制细菌增殖，其抗菌活性高并可与一线抗结核药物形成协同作用，且发生基因突变的几率相对较低，同时耐药率较低，因此更适合应用于MDR-TB的治疗［７］。
目前，关于新型喹诺酮类药物应用于结核病的研究较多，一般着重于2个方面：一方面是对现有喹诺酮类药物进行结构修饰，得到新型喹诺酮类衍生物；另一方面是开发新型2-吡啶酮类化合物［8］。
2.3 抗疟疾作用
疟疾是经按蚊叮咬或输入带疟原虫者的血液而感染疟原虫所引起的虫媒传染病，该类病原体已经被世界卫生组织列入2A类致癌物。目前，青蒿素仍是治疗症疾的最有效药物，但某些地区发现疟原虫对青蒿素已经产生了不同程度的抗药性，这给疟疾治疗带来了新的严峻考验。
疟原虫的生命周期包括3个阶段：肝细胞期、血液期、蚊虫期。
研究发现喹诺酮类药物可以作用于疟原虫生命周期的多个阶段，作用模式与现有的抗疟疾药物不同，因此有望解决疟疾治疗中的抗药性问题［1］。
如喹诺酮类化合物ELQ－300能作用于疟原虫线粒体，完全阻断疟原虫生产制造DNA所需的构建模块，目前其正处于I期临床研究阶段［11］。
2.4 抗病毒作用
喹诺酮类化合物可与病毒核酸结合，从而具有抗病毒活性。
目前，喹诺酮类药物的抗病毒活性报道主要集中于抗HIV－1病毒［u］。
HIV－1整合酶是逆转录病毒复制所必需的酶，该酶可催化病毒双链cDNA与宿主染色体DNA的不可逆整合，是抗艾滋病药物研究的理想耙点。
埃替格韦（eLvitegravir）是由日本Tobacco公司研制、美国GiLead-Sciences公司开发的喹诺酮类抗HIV药物，其是继雷特格韦之后，美国食品药品管理局（FDA）批准的第2个HIV－1整合酶抑制剂，也是第1个喹诺酮类抗HIV药物［13］。
3
药代动力学
3.1 吸收
大部分氟喹诺酮类药物口服吸收迅速而完全，服药后1-2h内达到血药峰浓度，除诺氟沙星和环丙沙星外，其余药物的生物利用度均在80%-95%。
氟唾诺酮类也可螯合2价和3价阳离子，如钙、镁、锌等，因而不能与含有这些离子的食品和药物同时服用。
3.2 分布
喹诺酮类药物的血浆蛋白结合率较低（14%～30%），给药后可广泛分布于各组织和体液，在肺、肝、肾、膀胱、前列腺、卵巢、输卵管和子宫内膜的浓度高于血药浓度。
培氟沙星、氧氟沙星和环丙沙星可通过正常或炎症脑膜进人脑脊液并达到有效治疗浓度。
3.3 代谢与排泄
喹诺酮类药物用药后，少量药物在肝脏代谢或经粪便排出，而大多数药物主要是以原形经肾小管分泌或肾小球滤过由肾脏排出。氧氟沙星和环丙沙星在胆汁中的浓度可远远超过血药浓度。
诺氟沙星和环丙沙星t1/2较短，仅3～5h，而左氧氟沙星、莫西沙星、司帕沙星、加替沙星和曲伐沙星则在6~18h，以司帕沙星最长，可达18h。
4
不良反应
喹诺酮类药物目前出现的主要不良反应包括以下几类：
①胃肠道反应是喹诺酮类药物最常见的不良反应，其发生率为2%～20%，大多情况反应程度较轻；
②神经系统不良反应主要表现为失眠、头晕、头痛，停药后可缓解，较为严重的表现有幻觉、烦躁、焦虑、抽搐、癫痫样发作、神志改变、短暂性视力损害，可出现复视、色觉分辨力改变，特别是当氟喹诺酮与茶碱或非留体抗炎药联合用药时常见；
③变态反应主要表现为血管神经性水肿、皮肤瘙痒和皮疹等过敏症状，平均发生率为0.6%，偶见过敏性休克；
④部分喹诺酮类药物可致心脏毒性，可引起心脏病患者的Q－T期间延长，应避免与能使Q－T期间延长的药物合用；
⑤肌肉、骨骼系统的不良反应：患者可有关节病变、肌腱炎或肌腱断裂等。动物实验中发现，应用喹诺酮抗菌药可引起幼龄动物关节软骨的损伤，故本类药物不推荐用于儿童及骨骼生长期的患儿；
⑥皮肤不良反应主要为光毒性反应，临床表现主要有红斑、水肿、疼痛、脱屑、褪皮、皮疹、水疤和色素沉着，严重者可能导致灼伤，直接或间接暴露于阳光或紫外线下均可引起。
临床医生需要掌握不同喹诺酮类抗菌药物适应证，选择合适的给药途径及剂量，避免出现药物滥用现象，对患者药物使用后的情况要进行观察，降低药物不良反应发生率，提高药物治疗的安全性及使用合理性。
5
耐药性
细菌对氟喹诺酮类天然耐药率极低，但随着喹诺酮类药物的广泛应用，病原菌对该类药物的耐药性也迅速上涨。临床常见的耐药菌包括假单胞菌、沙雷伯菌、肠球菌和金黄色葡萄球菌等。细菌对喹诺酮类抗菌药物的耐药机制有很多方面，目前研究广泛的主要有基因突变、细胞膜对药物的通透性改变及质粒介导的喹诺酮耐药3个方面。
5.1 基因突变
基因突变造成的靶位的改变通常产生低度耐药性，而高度的耐药由DNA回旋酶和拓扑异构酶IV同时发生变异造成。
细菌DNA回旋酶亚基A或拓扑异构酶变异，如gyrA基因突变引起的细菌DNA回旋酶A亚基变异，可降低了DNA回旋酶对喹诺酮类的亲和力而产生耐药［1７］。
5.2 细菌的细胞膜通透性下降
细菌cfｘB和nfｘB基因突变，可引起菌体细胞膜孔蛋白的表达减少，降低细菌体内喹诺酮类药物的蓄积，从而导致细胞通透性下降，产生低度耐药。
另外，某些细菌细胞壁结构致密（分枝杆菌）或膜孔蛋白构成的蛋白通道较特殊（铜绿假单胞菌），极低的通透性对喹诺酮类可形成天然耐药屏障，致使氟喹诺酮类在细菌体内积蓄量减少［18］。
5.3 质粒介导的喹诺酮耐药
耐药基因同样也存在于不同质粒中：第1种是gnr基因及其不同的等位基因，同源物可在很多耐药菌的染色体上找到，如芽孢杆菌属、肠球菌属、李斯特菌属和分枝杆菌属等［19］；
第2种是能降低环丙沙星活性的氨基糖苷甲基转移酶变种aac（6＇）－Ib－cr，弓｜起喹诺酮耐药，这种酶能引起细菌对妥布霉素、阿米卡星和卡那霉素耐药［2］；
第3种为QepA或OqｘAB药物外排泵，QepA或OqｘAB是由一些质粒或染色体片段编码的蛋白质，能将一种或多种药物排出体外，OqｘAB属于内源性基因编码的耐药结节化细胞分化（resistance－noduLation－ceLLdivision，RND）家族蛋白，RND家族蛋白使得细菌对喹诺酮类特别是氟喹诺酮类药物的耐药性迅速增加，最突出的是非肠道致病菌。
6
小结
座诺酮类药物的研究是当今抗感染药物中最有希望和最具活跃的研究领域之一。
目前在遭遇细菌感染时，喹诺酮类药物仍是最热门的抗菌药物之一。
然而，随着药物的广泛应用，其耐药性也在快速增长，同时研究也发现，部分氟喹诺酮类药物存在着心脏毒性、光毒性等不良反应，导致其临床应用受到越来越多的限制。
近年来，结构中不含氟原子的喹诺酮类药物的成功开发有望为解决氟喹诺酮类药物存在的问题提供新的方案。
无氟喹诺酮类药物多具有抗菌谱广，同时更少引起过敏反应和光毒性等特点，已有奈诺沙星、加雷沙星及奥泽沙星等药物成功上市。
通过更好地了解药物的作用机制、不良反应和引起耐药的原因，将有助于指导其临床应用和化学结构改造，最终促进喹诺酮类药物在新的环境下发挥其独特的抗菌活性。
参考文献
临床药物治疗杂志 2019年7月第17卷第7期返回搜狐，查看更多